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更新日志
CN116133694A 抗HER3抗体和抗HER3抗体药物偶联物及其医药用途
申请日：2021.10.14
IPC分类号：A61K47/65
公开日：20230516
申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司
发明人：杨阳;于佳;陶维康
抗HER3抗体和抗HER3抗体药物偶联物及其医药用途
提供了抗HER3抗体和抗HER3抗体药物偶联物及其医药用途。具体而言，为抗HER3抗体，如通式(Pc‑L‑Y‑D)所示的抗HER3抗体‑药物偶联物，其中Pc为抗HER3抗体，L、Y和n如说明书中所定义。
申请号：CN202180054438.6
公开（公告）号：CN116133694A
申请日：2021.10.14
公开（公告）日：20230516
优先权：20201014 CN 2020110973830$20211008 CN 202111171200X
同族：中国$美国$欧洲专利局(EPO)$日本$韩国$世界知识产权组织(WIPO)$加拿大$澳大利亚$中国台湾$中国香港$墨西哥
同族引用文献：2
同族施引专利：1
申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司
申请人地址：222047 江苏省连云港市经济技术开发区昆仑山路7号
权利人：苏州盛迪亚生物医药有限公司$江苏恒瑞医药股份有限公司$上海恒瑞医药有限公司
权利人地址：215126 江苏省苏州市苏州工业园区凤里街350号
发明人：杨阳;于佳;陶维康
代理机构：北京戈程知识产权代理有限公司
代理人：程伟
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一种分离的抗HER3抗体，其中所述抗HER3抗体具有以下特征中的一种或多种：
a.所述的抗HER3抗体以小于0.5nM的表观亲和力EC
50与HER3蛋白结合，所述的表观亲和力EC
50是通过ELISA方法测定的；
b.所述的抗HER3抗体以小于0.2nM的表观亲和力EC
50与MCF7细胞表达的HER3蛋白结合，所述的表观亲和力EC
50是通过FACS方法测定的；
c.所述的抗HER3抗体能被表达人HER3的细胞内吞；优选的，当采用DT3C抗体内吞实验测定所述的抗HER3抗体时，其IC
50小于2nM；
d.所述的抗HER3抗体能被表达人HER3的细胞内吞；优选的，当采用pHrodo抗体内吞实验测定所述的抗HER3抗体时，其FITC信号大于300。
一种分离的抗HER3抗体，其中所述抗HER3抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中：
a.所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11所示的HCDR1，HCDR2和HCDR3；所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14所示的LCDR1，LCDR2和LCDR3；
如上所述的CDR区按Chothia编号规则确定；或
b.所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16和SEQ ID NO: 17所示的HCDR1，HCDR2和HCDR3；所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20所示的LCDR1，LCDR2和LCDR3；
如上所述的CDR区按IMGT编号规则确定；或
c.所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:23所示的HCDR1，HCDR2和HCDR3；所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的LCDR1，LCDR2和LCDR3；
如上所述的CDR区按Kabat编号规则确定。
一种分离的抗HER3抗体，其中所述抗体与权利要求1至7中任一项所述 的抗HER3抗体竞争性结合人HER3。
一种核酸分子，其编码权利要求1至8中任一项所述的分离的抗HER3抗体。
一种宿主细胞，其包含如权利要求9所述的核酸分子。
一种免疫偶联物，其包含：权利要求1至8中任一项所述的分离的抗HER3抗体和效应分子，其中，所述效应分子偶联至所述抗HER3抗体；
优选地，所述效应分子选自抗肿瘤剂、免疫调节剂、生物反应修饰剂、凝集素、细胞毒性药物、发色团、荧光团、化学发光化合物、酶、金属离子，以及其任何组合。
一种用于免疫检测或测定HER3的方法，所述方法包括使权利要求1至8中任一项所述的分离的抗HER3抗体接触受试者或来自受试者的样品的步骤。
一种通式(Pc-L
a-Y-D)所示的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐：
其中，
Pc为如权利要求1至8中任一项所述的分离的抗HER3抗体；
m为0至4的整数；
n为1至10，n是小数或整数；
R
1选自卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R
2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者，R
1和R
2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
W选自C
1-8烷基、C
1-8烷基-C
3-6环烷基和1至8个链原子的直链杂烷基，所述1至8个链原子的直链杂烷基包含1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述的C
1-8烷基、C
1-8烷基-C
3-6环烷基和1至8个链原子的直链杂烷基各自独立地任 选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基的一个或多个取代基所取代；
L
2选自-NR
4(CH
2CH
2O)p
1CH
2CH
2C(O)-、-NR
4(CH
2CH
2O)p
1CH
2C(O)-、-S(CH
2)p
1C(O)-和化学键，其中p
1为1至20的整数；
L
3为由2至7个氨基酸残基构成的肽残基，其中所述的氨基酸残基选自苯丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸和天冬氨酸中的氨基酸形成的氨基酸残基，并任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R
5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；
R
6和R
7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基。
一种制备如权利要求13所述的通式(Pc-L
a-Y-D)所示的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
Pc’与通式(L
a-Y-D)所示的化合物进行偶联反应，得到通式(Pc-L
a-Y-D)所示的化合物；
其中：
Pc’为Pc经还原后所得，Pc、n、m、W、L
2、L
3、R
1、R
2、R
5、R
6和R
7如权利要求13中所定义。
一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的分离的抗HER3抗体，或权利要求9所述的核酸分子，或权利要求13或14所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
一种试剂盒，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的分离的抗HER3抗体，或权利要求9所述的核酸分子，或权利要求13或14所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物。